萧鸾少年丧父，由叔父萧道成抚养，萧道成对其视若己出。公元472年，担任安吉令，以严格而闻名。后升武陵王左常侍，可是没有去上任。
公元474年，授永世县令。公元478年，任邵陵王安南将军记室参军，也没有上任，后升至宁朔将军、淮南、宣城太守，进号为辅国将军。
齐高帝即位，萧鸾任侍中一职，封西昌侯。公元480年，使持节、监督郢州司州之义阳军事、冠军将军、郢州刺史，拜征虏将军。
齐武帝萧赜即位，转为度支尚书，任右军将军。公元483年，任侍中，为骁骑将军，后转为散骑常侍、左卫将军。公元484年，又为征虏将军、吴兴太守。公元486年，又升中领军，仍任常侍。
公元487年，使持节、监督豫州郢州之西阳司州的汝南二郡军事、右将军、豫州刺史。公元489年，为尚书右仆射。公元490年，加领卫尉。公元492年，又转为尚书左仆射。公元493年，领右卫将军。
公元493年七月，齐武帝萧赜崩。其临终时任命萧鸾为侍中、尚书令，辅佐皇太孙萧昭业登基，不久，加封为加镇军将军，给班剑二十人。政事无论大小，由他裁决。
萧昭业继位后荒淫、挥霍无度。辅政大臣中萧烨颇受器重，但政治经验不足，遇事推让。萧子良被怀疑，只好不参政。萧鸾看见皇帝乱来，就和萧衍商量废立，叹息世祖的儿子多半无能，随王萧子隆很有文才，最好早点弄回朝廷，好做手脚。萧鸾调萧子隆两个亲信做朝官，二人喜跃进京。再召萧子隆为抚军将军，也拢边。他又怕豫州刺史崔慧景这个两朝元老反抗，就让萧衍为宁朔将军坐镇寿阳，崔慧景还以为得罪，穿白衣服出迎，萧衍抚慰，一同回城。
萧鸾摘掉外忧，就要清除内患了。萧鸾把萧坦之、萧谌引诱过来，派萧坦之奏请萧昭业杀杨珉。何皇后哭诉：“杨郎年少无罪，怎能冤枉他！”经点醒，萧坦之拿下杨珉；她向萧昭业求援，萧昭业签发赦免诏。诏书传到，人头早落地了。她怀念情郎，昼夜痛哭。萧鸾唆使萧坦之买通内侍转告她，说是徐龙驹干的。她哀求萧昭业快开杀戒，内外交迫，徐龙驹丢命。
直阁将军周奉叔仗恃勇猛有力，凌辱公卿，他领二十人带着单刀，拥护出入，舆论说道：“周郎刀，不识君。”
萧昭业调他为青州刺史，他持刀质问，萧鸾不慌不忙从容解释，把怒气揉散大半，跨马要走，却被骗入尚书省，门口闪出壮士，你一锤，我一挝，敲得他脑浆迸流。萧鸾才入奏，皇帝批准他所杀。溧阳县令杜文谦劝綦母珍之道：“灰尽粉灭，便在瞬间，不早打算，要杀完了。你在内杀萧谌，我愿在外诛萧令，就是失败，也还有些名望。”綦母珍之不动，被萧鸾捕杀，说他谋反，杜文谦也被杀。
公元494年七月二十日，萧鸾派萧谌、萧坦之等在办公楼里诛杀曹道刚、朱隆之等人，然后率兵从尚书省进入云龙门，王晏、徐孝嗣、萧坦之、陈显达、王广之、沈文季都跟着进来。萧昭业当时在寿昌殿，听说外面有变，便派人关闭内殿各房阁，让太监爬到兴光楼上察看情况，回来报告说道：“陛下，看到一个人穿着军装，后随数百人，全副武装，在西楼下。”
不一会儿，萧谌领兵先入宫来，截阻寿昌阁，萧昭业跑到爱姬徐氏的房里，拔剑自杀不中，用帛包扎着脖子，乘小车出延德殿。萧谌一入殿时，宫中宿卫将士都拿着弓盾准备拒战，萧谌对他们说道：“我们要找的不是你们，你们不要乱动！”宿卫相信他，等看到萧昭业出来，他们还想奋战，萧昭业竟一言不发。萧昭业出西弄，便被杀死，时年二十二岁。小车拉着尸首出徐龙驹府宅，按照王礼殡葬。余党也都被杀掉。
七月二十一日，以皇太后王宝明名义下诏，追贬萧昭业为郁陵王，并提议立新安王萧昭文为皇帝。七月二十五日，萧昭文即皇帝位，大赦天下，改年号为延兴。任命萧鸾为骠骑大将军、录尚书事、扬州刺史、宣城郡公，文武官员赏赐官位二等。
公元494年十月，进升萧鸾为太傅，领大将军、扬州牧，给予特殊的礼遇，进爵为宣城王。萧昭文虽然身居帝位，但朝政大权掌握在萧鸾的手中，萧昭文的起居饮食等事项，统统都要征询萧鸾准许后才可以进行。一次，萧昭文要吃蒸鱼菜，太官令说没有得到萧鸾的命令，竟然不给他吃。同年十月初十日，萧鸾以皇太后名义下诏，以萧昭文年幼多病，不明政事，难当重任为由，废黜其皇帝之位，让萧鸾入宫继位，并降封萧昭文为海陵王。
公元494年十月二十二日，萧鸾以齐高帝第三子身份即皇帝位。
萧鸾即位后，猜忌他的同宗，信任典签，叫他们监视每个王侯。并且在任期间屠杀同宗，萧道成与萧赜的子孙几乎都被萧鸾诛灭。齐明帝每当杀害一个藩王，总是于夜间派兵包围其住所，翻墙破门，喝喊而入，把他的家产全部操封没收。
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